Hotline服務(wù)熱線:010-83057670
簡體中文干貨必藏！藥品研發(fā)過程中的專利布局點
化合物核心專利的特點是技術(shù)含量高、其權(quán)利要求保護的范圍寬、對真正目標(biāo)化合物的隱蔽性強！通式化合物專利一旦獲得授權(quán)，則是對化學(xué)物質(zhì)或藥物活性分子（API）的絕對保護，旁人難以規(guī)避，針對API的權(quán)利要求一般也很難被專利無效掉。
化合物的鹽可在某種程度上改善藥物本身的物理溶解性，提高藥物的生物利用度。由通式化合物本身出發(fā)，在其基礎(chǔ)上進行的化合物鹽的二次創(chuàng)新，間接延長了具體藥物的專利保護期。藥學(xué)上可接受的鹽很多化合物作為藥物，最后上市的都是鹽型，如馬來酸桂哌齊特、鹽酸帕羅西汀、二甲苯磺酸拉帕替尼等。
例如：
輝瑞公司曾經(jīng)最暢銷的降血脂藥立普妥（阿托伐他汀，atorvastatin），其于1986年5月30日申請的美國專利US4681893，保護了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯水解鹽，其申請的后續(xù)專利US5273995保護了阿托伐他汀及其鈣鹽（即阿托伐他汀鈣），893和995分別都通過兒科用藥（psdiatrie medication,IPED）6個月的市場獨占期規(guī)定，獲得專利期延長半年，其過期日分別為2010年3月24日、2011年6月28日，這兩個重要的專利使得該藥物的專利保護期延長了5年。
前藥也稱前體藥物、藥物前體、前驅(qū)藥物等，前藥可以增加藥物的代謝穩(wěn)定性、延長作用時間，提高藥物作用的選擇性和靶向性，消除藥物毒副作用或不良反應(yīng)，以及改變藥物的溶解度、具有更好的溶解性能以適應(yīng)劑型的需要。
例如：
-
吉利德公司成功開發(fā)并上市的新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋酯，即是諾福韋的前藥形式。
-
人福醫(yī)藥創(chuàng)造性地開發(fā)了丙泊酚的水溶性前藥磷丙泊酚鈉，并將其制備成具有良好的水溶解性、穩(wěn)定性及安全性的磷丙泊酚鈉凍干制。
在實際的研發(fā)過程中，可能會發(fā)現(xiàn)起藥效作用的活性異構(gòu)體；或者通過異構(gòu)體轉(zhuǎn)化方法，將無活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成活性異構(gòu)體，那么此時可以申請布局在基本專利中沒有具體提及或者描述的、具有不可預(yù)見的優(yōu)點的、更具活性的異構(gòu)體化合物專利。
例如：
抗血栓藥硫酸氫氯吡格雷（商品名：波立維），其左旋異構(gòu)體在50mg·kg-1的給藥劑量時會產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性，但是右旋異構(gòu)體無神經(jīng)毒性，因此上市的是右旋異構(gòu)體。
醫(yī)藥中間體主要作為精細(xì)化工的重要組成部分，逐漸成為各國發(fā)展化學(xué)工業(yè)的重點與核心。最終臨床使用的合格藥品，都是依賴于各類高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體合成出來的，發(fā)展新的醫(yī)藥中間體、以及現(xiàn)有醫(yī)藥中間體的制備方法專利，是對現(xiàn)有醫(yī)藥專利形式的有益補充。
例如：
大多數(shù)沙坦類藥物均是以鄰-甲苯基苯腈作為關(guān)鍵中間體，包括Merck公司的氯沙坦鉀（商品名：科素亞）、諾華公司的纈沙坦（商品名：代文）、BMS和Sanofi公司的厄貝沙坦（商品名：安博維）。
主要涉及對化合物、中藥單體等的結(jié)構(gòu)改造、氘代等。
例如：
-
已上市的氨芐西林、苯唑西林、阿莫西林等均為青霉素衍生物。
-
貝達藥業(yè)上市的治療肺癌的國家1類新藥鹽酸?？颂婺幔ɑ衔飳＠鸆N1305860C），即是在對厄洛替尼進行結(jié)構(gòu)改造，并突破厄洛替尼化合物專利（CN1066142C）而得到的。
晶型是藥物保護的最常見形式，通常在開發(fā)出基礎(chǔ)化合物后，申請人會陸續(xù)申請晶型專利，擴展并加強對基礎(chǔ)化合物的保護?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同晶體，藥物多晶型現(xiàn)象也是影響藥品質(zhì)量與臨床藥效的重要因素之一。
藥物晶型建議遵循“一晶型一專利”的保護原則，以使新穎性的審查與后續(xù)的保護相銜接，由此促進藥物晶型的良性創(chuàng)新與保護。
制劑專利涉及的方面有制劑開發(fā)、制劑生產(chǎn)工藝改進、制劑升級等。
在制劑研究中，制劑工作者會在綜合考慮化合物的各種性質(zhì)基礎(chǔ)上，開發(fā)出最合理的產(chǎn)品劑型(如普通劑型的片劑、膠囊、顆粒、注射液等)、制劑工藝(如干法制粒、濕法制粒、粉末直接壓片)以及車間生產(chǎn)工藝改進等。
對現(xiàn)有藥物進行的劑型改良，如由普通劑型轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨藙┬腿缇徔蒯屩苿⑵は轮踩藙?、納米混懸劑等，然后針對新劑型進行工藝的二次開發(fā)，并申請專利，可有效拓展現(xiàn)有藥物的使用范圍，延長專利保護期。
例如：
GSK的原研藥鹽酸羅匹尼羅，其在片劑專利期滿后的2008年推出羅匹尼羅緩釋片，繼續(xù)占領(lǐng)帕金森病藥物市場，而鹽酸羅匹尼羅緩釋片在中國的授權(quán)專利CN1198598將于2021年4月才到期。
分析方法或檢測標(biāo)準(zhǔn)，藥物及其中間體、制劑、有效成分或有效部位、蛋白、抗體等的分析方法、檢測方法是用科學(xué)手段解決了“如何檢驗出藥品中是否含有某種成分或成分含量多少的問題”，是在專利授權(quán)范疇內(nèi)的。分析檢測方法專利能否得到授權(quán)，最重要的還是要體現(xiàn)出該方法滿足專利授權(quán)的三性條件。
例如：
廣州白云山的專利成果“一種口炎清顆粒的質(zhì)量控制方法及應(yīng)用”，其構(gòu)建了一種利用指紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的新方法，穩(wěn)定性和重現(xiàn)性極佳、可操作性強，能有效地全面監(jiān)控口炎清顆粒的半成品和成品的質(zhì)量，甄別優(yōu)劣、假冒產(chǎn)品，有效解決口炎清顆粒鑒別和質(zhì)量評價的問題，實用性強。
藥物新用途或新適應(yīng)癥是快速發(fā)現(xiàn)新藥的有效途徑，特別適合我國國情的新藥研究模式。其具有的優(yōu)勢為：成藥性高、研發(fā)經(jīng)費低(比別的新藥開發(fā)要低50%-60%左右）、有廣闊的知識產(chǎn)權(quán)空間。
例如：
輝瑞公司最開始研制用于治療冠心病的藥物西地那非（sildenafil），在1991年實驗發(fā)現(xiàn)對冠心病的治療效用不能達到研究預(yù)期，但是在臨床試驗中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其用于治療勃起功能障礙（CN94192386X）、肺動脈高壓（EP1097711）的新用途，相繼于1998年、2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床至今。
制藥設(shè)備、生產(chǎn)裝置或醫(yī)療器具專利，可以有針對性的進行發(fā)明專利、或?qū)嵱眯滦蛯＠纳暾垺?/span>
對于同一個主題的專利申請，如該專利具備較高的創(chuàng)造性，則可同時提交發(fā)明專利和實用新型專利申請。
實用新型專利一般不經(jīng)過實審，會在大約半年后得到授權(quán)，獲得10年的實用新型專利保護，而發(fā)明專利會經(jīng)過實審程序，如發(fā)明也具備授權(quán)條件，則我們需放棄實用新型的權(quán)利，轉(zhuǎn)變成20年的發(fā)明專利保護，即延長了10年的專利保護期。
--------------------------------------
當(dāng)藥物專利布局出現(xiàn)失誤，則可能導(dǎo)致很大損失，以艾拉莫德、克立硼羅在專利布局中的失誤為例。
艾拉莫德（Iguratimod）臨床上用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。艾拉莫德化合物由日本富山化學(xué)于1988年申請了化合物專利JPH0249778A，后富山化學(xué)與衛(wèi)材藥業(yè)進行合作開發(fā)，明確了研發(fā)艾拉莫德的主要應(yīng)用方向為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并進行了臨床研究，于1994年申請的專利WO1994023714A1首次涉及了艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，該專利在日本、歐洲、美國等國家或地區(qū)獲得授權(quán)，但是卻沒有進入中國。但艾拉莫德關(guān)鍵的化合物專利（JPH0249778A）及用途專利（WO1994023714A1）未進入中國的專利布局失誤，為后來先聲藥業(yè)的艾拉莫德片率先上市而衛(wèi)材失去中國市場埋下了伏筆。隨著臨床的進展，富山化學(xué)在2001-2003年又申請了涉及艾拉莫德片的制劑專利JP2001240540A及艾拉莫德制備方法的制備方法專利JP2003171375A，該2件專利同樣也未進入中國。
國內(nèi)艾拉莫德的研究是由天津藥物研究院于1999年開始，且天津藥物研究院于2003年申請了艾拉莫德的關(guān)鍵制劑專利CN100387231C并獲得授權(quán)，此后與先聲藥業(yè)合作，后續(xù)陸續(xù)提交了11件艾拉莫德相關(guān)專利申請。先聲藥業(yè)的艾拉莫德片于2011年8月在中國獲批上市，后來成為先聲藥業(yè)的龍頭產(chǎn)品，而衛(wèi)材制藥的艾拉莫德片于2012年6月才在日本上市，先聲藥業(yè)由一個跟隨者似乎成為了實質(zhì)上的原創(chuàng)者。
富山化學(xué)第1件涉及艾拉莫德的中國專利CN103826624A是直到2013年才申請的，涉及艾拉莫德與甲氨蝶呤或潑尼松龍的的聯(lián)合用藥，后續(xù)又在中國陸續(xù)申請了數(shù)件艾拉莫德的相關(guān)專利，但為時已晚。艾拉莫德原研企業(yè)可能由于早期沒有認(rèn)識到中國的廣闊市場又或者單純是因為疏漏，而忽略了艾拉莫德關(guān)鍵專利在中國的布局，痛失了中國市場。
▲ 艾拉莫德國內(nèi)外專利布局
克立硼羅的化合物專利WO2006089067A2在2006年申請，關(guān)鍵用途專利WO2007095638A2于2007年申請，然其藥用晶型專利WO2017093857A1是直到2016年11月23日才正式提交（要求2016年11月11日的優(yōu)先權(quán)日），即藥用晶型專利是在化合物專利申請后10年多、藥物正式批準(zhǔn)上市前幾天才正式提交申請，這也是原研藥企的常用專利布局策略，藥用晶型專利作為關(guān)鍵專利的延后申請很多時候可以很大限度的延長藥物專利保護周期。
然原研企業(yè)沒有想到的是，中國企業(yè)蘇州晶云在2016年5月9日申請了一項克立硼羅的晶型專利CN201610301832.6，該申請要求保護的晶型中涉及了原研企業(yè)上市產(chǎn)品所使用的的晶型，蘇州晶云以該專利為優(yōu)先權(quán)申請了PCT專利WO2017193914A1，該PCT專利進入多個國家地區(qū)。
由于蘇州晶云在原研企業(yè)輝瑞之前幾個月提交了克立硼羅的藥用晶型專利，極大可能的導(dǎo)致輝瑞原研的晶型專利涉及的相同晶型由于缺乏新穎性而不被授權(quán)，而蘇州晶云的專利更大概率的會獲得授權(quán)。2018年蘇州晶云與輝瑞子公司Anacor達成協(xié)議，將其持有的克立硼羅專利轉(zhuǎn)讓給Anacor，價格為400萬美元，成為蘇州晶云成立以后最大的一項單筆收入。而蘇州晶云為研發(fā)克立硼羅晶型投入的費用僅為22萬元人民幣，可以說回報巨大。
▲ 克立硼羅原研仿制專利布局
總結(jié)
化學(xué)藥物領(lǐng)域在專利布局時，專利類型需要考慮到化合物、化合物鹽、晶型、醫(yī)藥用途、制備方法、制劑、聯(lián)合用藥、檢測分析方法、前藥、代謝物、氘代物、中間體等多種專利類型。
創(chuàng)新藥企業(yè)在進行專利布局時需要將專利進行合理的布局以最大限度的保護創(chuàng)新藥物。例如對于市場前景好的國家地區(qū)專利最好進入，進入哪些國家地區(qū)需要以發(fā)展的長遠(yuǎn)的眼光去看，艾拉莫德的失誤就是例證。
對于仿制藥企業(yè)或者專門研發(fā)機構(gòu)來說，抓住原研企業(yè)的專利布局失誤和漏洞，以較小的投入完成原研藥外圍技術(shù)的研發(fā)和專利的提前申請，從而獲得巨額回報，也是一種值得嘗試的方式。
-END-
轉(zhuǎn)載聲明：未經(jīng)本網(wǎng)或本網(wǎng)權(quán)利人授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載、摘編或利用其他方式使用上述作品。已經(jīng)本網(wǎng)或本網(wǎng)權(quán)利人授權(quán)使用作品的，應(yīng)在授權(quán)范圍內(nèi)使用，并注明“來源：新領(lǐng)先醫(yī)藥科技”。
010-83057670
聯(lián)系地址：
技術(shù)市場部：
北京新領(lǐng)先
新領(lǐng)先藥訊
010-61006450
